Quais são os principais esforços de pesquisa na esclerose lateral amiotrófica?

Os esforços de pesquisa sobre a esclerose lateral amiotrófica aumentaram substancialmente nos últimos 5 anos. A causa e o tratamento da esclerose lateral amiotrófica têm sido as principais áreas de estudo de muitos grupos na América do Norte, Europa e em todo o mundo.

Grande parte do impulso de pesquisa decorreu da descoberta de mutações genéticasem uma pequena proporção de pacientes com esclerose lateral amiotrófica, que tem a forma familiar.

As evidências de neurotoxicidade do glutamato na esclerose lateral amiotrófica foram a base do teste do riluzol, a primeira droga aprovada para o tratamento da esclerose lateral amiotrófica.

Por que a descoberta das mutações genéticas são importantes, se apenas uma pequena parte dos pacientes apresentam essas mutações?

Embora mutações genéticas tenham sido encontradas em uma minoria de pacientes com esclerose lateral amiotrófica (10% dos pacientes tem forma hereditária) a doença comporta-se essencialmente do mesmo modo que nos pacientes semmutação.

Espera-se que a compreensão do mecanismo de degeneração do neurônio motor nos pacientes com mutações explique por que os neurônios degeneram nos pacientes em geral.

O que os estudos sobre as mutações de SOD1 revelaram sobre a causa e tratamento potencial da esclerose lateral amiotrófica?

Os experimentos com camundongos desenvolvidos por engenharia genética, em que a mutação de SOD1 apresenta hiperexpressão, sugerem que a proteína que sofreu mutação seja tóxica para os neurônios motores e cause sua morte. O bloqueio dessa neurotoxicidade em pacientes pode prevenir a degeneração do neurônio motor.

Os estudos terapêuticos com esses camundongos demonstraram que a vitamina E pode retardar o início da doença e o riluzol ou gabapentina pode prolongar a sobrevida. Isso corrobora a eficácia do riluzol e fornece um modelo para estudar outros tratamentos medicamentosos.

Qual das hipóteses da etiologia da esclerose lateral amiotrófica (por exemplo, toxicidade do glutamato, lesão oxidativa, deficiência do fator neutrotrófico, lesão auto-imune, infecção viral) é corroborada por evidências que mais chamam a atenção?

Tanto os estudos experimentais em animais, como os estudos em pacientes com esclerose lateral amiotrófica sugerem que a excitotoxicidade por glutamato e a lesão oxidativa desempenham papéis relevantes na causa da esclerose lateral amiotrófica.

Esses dois mecanismos podem ocorrer juntos e interagir, causando um ciclo vicioso de degeneração do neurônio motor e morte.

Como a excitotoxicidade do glutamato e a lesão oxidativa interagem e exercem seus efeitos deletérios?

O excesso de glutamato fora do neurônio motor (por causa da remoção deficiente) permite que um excesso de cálcio penetre na célula, o que desencadeia uma cascata dos processos prejudiciais, incluindo a lesão oxidativa.

A lesão oxidativa lesa as membranas dos neurônios e afeta as várias funções celulares, incluindo a remoção do glutamato, e resulta em mais excitotoxicidade.

Que papel desempenham os fatores neurotróficos no tratamento da esclerose lateral amiotrófica?

Embora não seja provável que os fatores neurotróficos sejam deficientes na esclerose lateral amiotrófica, sua administração provavelmente melhora a viabilidade neuronal e a capacidade regenerativa.

Qual é o futuro da pesquisa em esclerose lateral amiotrófica?

Muito ainda precisa ser descoberto dos mecanismos da degeneração do neurônio motor e modos de interrompê-la. O uso de modelos animais e tecido humano continuará a ser indispensável nessas pesquisas.

O desenvolvimento de medicamentos para bloquear a neurotoxicidade do glutamato e lesão oxidativa interromperá potencialmente o processo da doença em um estágio precoce.

O uso de múltiplos medicamentos, agindo em diferentes mecanismos degenerativos, provavelmente será mais eficaz que a monoterapia na prevenção da degeneração do neurônio motor.